La storia più conosciuta di Santa Rosalia fa riferimento alla liberazione dalla peste dei palermitani nel 1624. Ma il culto più antico di cui si abbia traccia risale a circa 200 anni dopo la sua morte. Siamo nella seconda metà del  1300, e in tutta la Sicilia scoppia una prima ondata di peste. La Santa appare sopra un sasso ad una vergine che stava lavando dei panni in un fiume (probabilmente il fiume Alba), dicendole che la peste sarebbe passata se vi avessero costruita una chiesa in suo onore.

Andate a dire alli giurati  che mi facciano quivi una chiesa e mi habbiano a devotione, che cesserà la peste ed io sono Santa Rosalia.

Non si diede molta importanza all’evento, e nessuna chiesa fu costruita, anche perché il terreno non era considerato adatto per la costruzione.
L’anno successivo Santa Rosalia riappare questa volta ad un notabile, ad una persona che godeva di una certa credibilità, dicendo di costruirle una chiesa. Questa volta la chiesa fu costruita, e da quel momento la peste scomparve del tutto. Siamo nel 1300, a Palermo ancora si ignorava l’esistenza della santa.

Io vi mandai a dire l’anno passato che mi faceste qui una chiesa perché la peste passi, fabricatemi questa chiesa che io mi chiamo Santa Rosalia.

Del sasso sopra il quale la santa è apparsa oggi non abbiamo più traccia perché i bivonesi, convinti che fosse miracoloso, ne grattavano via un pezzetto ciascuno, finché il sasso intero non si è consumato.
Qualche anno dopo la costruzione della chiesa nasce la congregazione di Santa Rosalia, che si occupava del culto della santa. Chi ne faceva parte, durante le celebrazioni e le processioni, indossava un abito bianco con una mantellina azzurra. La congregazione si scioglierà nel 1940.

Ancora liberi dalla peste. Verso la fine del 1500 (1575-1576) si verificò in Sicilia una nuova ondata pestilenziale, ed i bivonesi sono subito ricorsi a Santa Rosalia: molte bambine che nascevano in quel periodo prendevano il suo nome come segno di devozione, e molte erano le raffigurazioni della Santa in case private. Anche le rendite della chiesa e della confraternita aumentarono: per la seconda volta Santa Rosalia libera prima Bivona e poi il resto dell’isola dalla peste.